全球第4位艾滋病患者“治愈”！淺談干細(xì)胞在HIV中的應(yīng)用
近日，全球第四位艾滋病患者經(jīng)干細(xì)胞移植后獲“治愈”的新聞被關(guān)注。這是美國(guó)希望之城醫(yī)學(xué)中心的研究人員在國(guó)際艾滋病大會(huì)預(yù)備會(huì)議中做的一個(gè)報(bào)告，一位66歲的男性艾滋病患者接受帶CCR5突變的造血干細(xì)胞移植后已獲得長(zhǎng)期緩解，無(wú)需服用抗病毒藥物。這名接受白血病治療的患者是世界上第四位艾滋病病毒長(zhǎng)期緩解的患者，也是年齡最大的患者，他接受了來(lái)自一名帶有罕見基因突變的捐贈(zèng)者的干細(xì)胞移植。
在此之前，全球已經(jīng)有3位HIV患者在接受干細(xì)胞移植后“治愈”，他們分別為“柏林病人”、“倫敦病人”、“紐約病人”，均是接受了含有CCR5基因突變的干細(xì)胞移植。
這則案例再次激發(fā)了人們對(duì)干細(xì)胞治療艾滋病的期待。今天我們就來(lái)看看，近年來(lái)干細(xì)胞在HIV領(lǐng)域的應(yīng)用與進(jìn)展。
艾滋病及其治療挑戰(zhàn)
盡管在近27年前就發(fā)現(xiàn)了第一例，并在25年前發(fā)現(xiàn)了病原體，但對(duì)于有效控制艾滋病大流行來(lái)說(shuō)，仍然難以捉摸。
導(dǎo)致艾滋病的病原體是HIV，是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒疾病，具有傳染性，會(huì)破壞人體主動(dòng)免疫系統(tǒng)。人體感染HIV后，HIV會(huì)滲入T細(xì)胞和單核細(xì)胞，之后開始增殖，等待時(shí)機(jī)裂解細(xì)胞，離開宿主細(xì)胞不斷感染其他細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體主動(dòng)免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損，令患者逐漸喪失對(duì)各種疾病的抵抗能力，最終導(dǎo)致死亡。艾滋病摧毀了數(shù)百萬(wàn)人的健康，并繼續(xù)對(duì)數(shù)百萬(wàn)人的健康造成嚴(yán)重破壞。
針對(duì)艾滋病而言，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（雞尾酒療法）是唯一的治療方法。盡管抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法顯著降低了HIV的強(qiáng)度和傳播，但該病毒并未被根除，且該療法也不能修復(fù)受損的免疫系統(tǒng)。此外，該療法可能會(huì)導(dǎo)致額外的健康問(wèn)題，種種弊端給治愈艾滋病帶來(lái)了挑戰(zhàn)。
根據(jù)當(dāng)前對(duì)于艾滋病的了解，研究人員仍在努力開發(fā)一種針對(duì)艾滋病毒及其相關(guān)疾病以及艾滋病的全面有效的治療方法。近年來(lái)出現(xiàn)了基于干細(xì)胞的HIV跟艾滋病治療策略，并已成為一個(gè)關(guān)鍵的研究領(lǐng)域。
新綜述談?wù)摳杉?xì)胞在HIV中的應(yīng)用
日期，國(guó)外研究者在Biologics（生物制劑）期刊發(fā)表了一篇綜述，系統(tǒng)總結(jié)了干細(xì)胞療法在HIV及艾滋病中的應(yīng)用[1]。
細(xì)胞療法正在成為全球生物醫(yī)學(xué)研究的主要課題。迄今為止，世界衛(wèi)生組織國(guó)際臨床實(shí)驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站已記錄了3000多項(xiàng)基于成體干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，涉及疾病領(lǐng)域廣泛，近些年來(lái)陸續(xù)有治療有效數(shù)據(jù)發(fā)表。因此，對(duì)于患有現(xiàn)有臨床手段較難治愈的疾病的人來(lái)說(shuō)，干細(xì)胞療法可能是一種可行的治療選擇。此外，它們還可用于制定新的抗感染治療戰(zhàn)略計(jì)劃，并加強(qiáng)對(duì)HIV感染等免疫疾病的治療。
干細(xì)胞是真正可以自我更新、并分化為特定成熟細(xì)胞類型的人體必需細(xì)胞。由于各種干細(xì)胞的特性，基于干細(xì)胞的臨床療法被寄予厚望。
在HIV患者中，干細(xì)胞療法有助于抑制病毒增殖。干細(xì)胞還可以分化為免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等，還可修復(fù)細(xì)胞以及組織損傷，從而增強(qiáng)機(jī)體主動(dòng)免疫系統(tǒng)，提高機(jī)體免疫力以及抗病毒能力，降低機(jī)體被其余病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。
干細(xì)胞治療在HIV管理方面取得了令人矚目的成果，并有可能對(duì)未來(lái)的HIV治療和預(yù)防產(chǎn)生重大影響。
干細(xì)胞治療艾滋病的臨床進(jìn)展
近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外均有學(xué)者發(fā)表了干細(xì)胞治療艾滋病的臨床研究成果，采用的干細(xì)胞類型從造血干細(xì)胞到間充質(zhì)干細(xì)胞，
造血干細(xì)胞在艾滋病領(lǐng)域的應(yīng)用，比較為人所知的就是上述四個(gè)案例中移植的CCR5突變的造血干細(xì)胞。CCR5是一種細(xì)胞膜蛋白，也是HIV-1入侵機(jī)體細(xì)胞的主要受體之一。當(dāng)移植了CCR5突變的造血干細(xì)胞時(shí)，就相當(dāng)于缺乏CCR5膜蛋白這個(gè)輔助受體，HIV-1病毒就無(wú)法侵入CD4免疫細(xì)胞。
而隨著研究發(fā)展，許多科學(xué)家將間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用到了艾滋病的治療研究當(dāng)中，并發(fā)現(xiàn)其在重建患者免疫力上發(fā)揮重要作用。
國(guó)際上，加州大學(xué)戴維斯分校的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)利用猴免疫缺陷病毒（SIV，相當(dāng)于人類的HIV）感染的恒河猴艾滋病模型，研究同種異體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞體內(nèi)給藥能否減輕腸道炎癥和修復(fù)黏膜淋巴功能，以恢復(fù)抗病毒免疫[2]。研究發(fā)現(xiàn)這種間充質(zhì)干細(xì)胞可以減少艾滋病的病毒數(shù)量，增強(qiáng)免疫力，恢復(fù)被猴免疫缺陷病毒（SIV，相當(dāng)于人類的HIV）損壞的腸道淋巴濾泡，還有助于抗原激活淋巴細(xì)胞的腸道歸巢。為多管齊下的艾滋病病毒根除策略提供了科學(xué)依據(jù)。
圖片來(lái)自文獻(xiàn)[2]
在國(guó)內(nèi)，在2021年，王福生院士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)輸注人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療艾滋病患者是安全可靠的。該研究設(shè)計(jì)了這項(xiàng)針對(duì)HIV-1 INR患者的hUC-MSC輸注的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、劑量確定的II期臨床試驗(yàn)[3]。
來(lái)自文獻(xiàn)3：技術(shù)路線圖
研究納入了72名患者。他們被分配接受高劑量（1.5×10^6/kg ）或低劑量（0.5×10^6/kg ）間充質(zhì)干細(xì)胞或安慰劑。其主要是評(píng)估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸血后CD4+T、CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)情況，并確認(rèn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞輸血的安全性。
該研究發(fā)現(xiàn)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療是安全且耐受良好的。與基線相比，治療48周后，高劑量組和低劑量組的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，但對(duì)照組沒有變化。Kaplan-Meier分析顯示，與對(duì)照組相比，低劑量組獲得免疫應(yīng)答的累積概率更高（95.8%對(duì)70.8%）。然而，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞療改善艾滋病患者免疫重建的療效仍需要在大型隊(duì)列研究中進(jìn)一步研究。
當(dāng)前干細(xì)胞治療艾滋病仍處于臨床前試驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)中，且受到研究者的廣泛關(guān)注。隨著干細(xì)胞移植水平的不斷發(fā)展，相信干細(xì)胞在艾滋病的治療中能發(fā)揮更大的作用。