干細胞治療新冠肺炎的臨床試驗超過139項

　　2022年2月，浙江大學附一院發表在《Nature Public Health Emergency Collection》發表的一篇干細胞治療新冠的綜述。

　　我們看看本文的一些重點內容：

　　01、新冠肺炎的臨床特點

　　新冠肺炎最顯著的特點是其異質性，患者可以表現為無癥狀到危重病癥狀。

　　新冠肺炎的潛伏期為兩周，中位時間為4-5天。一項研究報告顯示，97.5%的新冠肺炎患者在SARS-CoV-2感染后11.5天內出現癥狀。

　　尸檢結果顯示肺、心、腎等多器官系統微血栓形成，表明血栓形成先于多器官功能障礙。徐等人發現嚴重新冠肺炎患者有呼吸衰竭和急性雙肺浸潤。哈里里等人進一步將SARS-CoV-2與SARS-CoV和H1N1流感進行比較，發現88%的新冠肺炎患者存在急性彌漫性肺泡損傷，與H1N1(90%)和SARS(98%)相當，分別有57%、58%和24%的SARS-CoV-2、SARS-CoV和H1N1感染患者報告肺微血栓形成。

　　總之，新冠肺炎的主要癥狀包括發燒、頭痛、干咳、胸悶、喉嚨痛、胃腸道反應、腹痛、腹瀉、低氧血癥、全身肌肉和關節疼痛、鼻塞、鼻漏、肝損害、急性肺損傷(ALI)、代謝性酸中毒、結膜充血、ARDS和嚴重肺炎。

　　02、新冠肺炎主要治療策略

　　研究人員正在繼續探索各種治療新冠肺炎的方法。

　　目前，大規模的藥物篩選、病毒發病機制的深入探索、快速檢測試劑盒的應用、抗炎抗病毒治療等已廣泛應用于預防疾病的進一步蔓延。

　　體外膜氧合(ECMO)是一種侵入性機械通氣策略，主要用于支持危重患者持續體外呼吸和循環。然而，這些設備往往很昂貴，而且ECMO的資源在全球范圍內是有限的。迫切需要制定有效的治療方法來降低死亡率和改善臨床結果，特別是對于重癥和危重病人。

　　緩解新冠肺炎的主要措施包括：(1)恢復期患者血漿治療；(2)抗病毒藥物治療；(3)免疫介導療法；(4)糖皮質激素治療；(5)抑制人細胞表面受體ACE 2蛋白與病毒結合；(6)抑制病毒關鍵酶；(7)代謝支持和營養治療；(8)干細胞治療；(9)中西醫結合療法；(10)益生菌治療；(11)人工肝治療；(12)肺移植。

　　此外，還在對血液凈化進行了研究。這些研究加快了有效藥物的篩選，以防止輕度疾病發展為重癥病例，并改進了對嚴重和危重的新冠肺炎患者的治療方案。

　　03、MSC治療新冠肺炎的機制

　　之前的基礎研究，揭示間充質干細胞可通過促進肺內炎癥的修復和調節來治療各種肺部疾病。雖然不同肺疾病的發病機制不同，但間充質干細胞在臨床前的研究中顯示出了積極的作用。

　　最近，臨床研究發現，新冠肺炎患者的細胞因子譜在間充質干細胞治療后發生了很大的變化。

間充質干細胞在新冠肺炎治療中的主要作用機制如圖所示：

　　治療主要機制是分化潛能、免疫調節、抗炎因子的分泌、遷移歸巢、抗凋亡、抗病毒作用和細胞外泌體。

　　04、MSC治療新冠肺炎的臨床研究

　　危重病人的新冠肺炎患者沒有有效的治療方法，干細胞移植是一種可以用來解決這一問題的緊急治療方法，世界各地的研究機構都在進行臨床試驗。

　　據ClinicalTrials.gov查詢，截至2022年04月21日，目前共有139項間充質干細胞正在臨床試驗或已完成臨床試驗。

　　在這些MSC臨床試驗中臍帶MSCs 22項，脂肪MSCs 15項，骨髓MSCs 11項，臍帶沃頓膠來源7項（備注：原文如此單列），牙髓來源2項，臍帶血來源1項，經血來源1項，胎盤來源1項，粘膜源性MSC1項，另有14項未明確來源。

　　可見，臍帶、骨髓和脂肪是用于新冠肺炎臨床試驗的間充質干細胞主要來源。

　　大多數臨床試驗處于早期階段，19項為1期，25項為1/2期，24項為2期，1項為2/3期聯合試驗，1項為3期，4項未明確說明。

　　研究臨床試驗列表

　　05、部分研究結果摘要

　　Leng等人用間充質干細胞治療新冠肺炎患者，觀察7例MSC移植后14天內的炎癥、免疫功能及不良反應，發現TNF-α表達降低，IL-10表達增強，進一步報告沒有任何不良事件，并得出結論間充質干細胞有效地改善了所有7名患者的功能結果。

　　浙大附一院研究組在多中心、開放標簽、非隨機、平行對照探索性試驗中，研究了月經源性間充質干細胞治療新冠肺炎的療效。MSC組患者死亡率明顯低于對照組(分別為7.69%和33.33%)。MSC輸注1、3、5天后，呼吸困難和SpO 2明顯改善。實驗組的胸部影像學結果在MSC治療后1個月內也有改善。大多數不良事件的發生率在安慰組與對照組之間并無差別。

　　Meng等人進行的另一項研究，18例中至重度新冠肺炎患者，其中9例接受UC-MSC輸液治療。結果顯示，2例UC-MSCs患者于輸注后12h出現短暫性面紅和發熱，1例出現短暫缺氧。最近，同一組進行了一項第二階段的研究，發現與安慰劑組相比，UC-MSCs明顯降低了實體成分病變體積的比例。

　　Lanzoni等人進行雙盲1/2a隨機對照試驗，對24例接受UC-MSC治療的受試者進行新冠肺炎和ARDS治療1個月。他們發現，UC-MSC持續有效地減少了一組與新冠肺炎“細胞因子風暴”相關的炎性細胞因子，從而提高了患者的生存和恢復時間。

　　蘇等人研究了靜脈注射UC-MSCs對新冠肺炎患者的影響，結果表明，與安慰劑組相比，人UC-MSCs移植縮短了臨床轉歸時間，UC-MSC治療后危重進展發生率為0，28天死亡率為0，對照組4例采用有創通氣治療，其中3例死亡，28d死亡率為10.34%，同時，經UC-MSC治療后，疲勞、虛弱、呼吸窘迫等臨床癥狀明顯減輕。

　　Sánchez-gujo等人證實了AD-MSCs的安全性，13例重度新冠肺炎患者應用AD-MSCs 的臨床觀察研究發現，9例(70%)患者的臨床癥狀在首次使用AD-MSC后16天的中位隨訪中有所改善。

　　馮等人報道了經UC-MSC輸注后新冠肺炎患者死亡率為6.25%.，細胞因子水平在正常范圍內變化，X線表現(磨玻璃混濁)改善，淋巴細胞計數和淋巴細胞亞群(CD4)改善。移植后T細胞、NK細胞計數恢復。

　　Hashemian等人證明UC-MSCs或胎盤MSCs移植后24~48h無嚴重不良反應，他們進一步觀察到，7例患者第一次輸注48~96h后，呼吸困難減輕，SpO2增加。在這7例患者中，5例在2-7天內出院(平均4天)。6例存活者血清腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-8和C-反應蛋白水平均顯著降低.6例存活者60天后無呼吸困難癥狀，肺CT的X線參數有明顯的恢復跡象。

　　作者還認為無論MSC類型如何，靜脈移植均能顯著改善肺功能或降低死亡率。

不同來源干細胞治療的挑戰和應對策略

　　參考文獻：

Chen, L., Qu, J., Kalyani, F.S. et al. Mesenchymal stem cell-based treatments for COVID-19: status and future perspectives for clinical applications. Cell. Mol. Life Sci. 79, 142 (2022). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35187617/