Nature Reviews Immunology：T細胞在衰老中的角色

　　Nature Reviews Immunology上發表的一篇綜述文章，詳細討論了T細胞在衰老相關疾?。òㄐ难芗膊?、代謝紊亂、神經炎癥、組織修復及再生障礙等）中發揮的作用，并列舉了T細胞促進炎性衰老的各種機制（增強促炎活性及細胞毒性、清除衰老細胞的功能受損及調節腸道菌群等），最后展望了“重置”免疫耐受或靶向致病性T細胞以治療衰老相關疾病的潛在可能。

　　-01-T細胞衰老與機體衰老

　　衰老相關疾病通常表現為持續的炎癥反應，最終導致組織內穩態的破壞。生物學家Elie Metchnikoff ，對，就是巨噬細胞的發現者，在一個多世紀前就曾提出，由結腸通透性增強引起的慢性炎癥，可以影響衰老相關功能障礙。

　　在這篇綜述中，作者討論了T細胞在衰老相關疾病發揮的作用，比如心血管疾病（包括高血壓、動脈粥樣硬化和心肌梗死），以及代謝紊亂（如肥胖相關的胰島素抵抗）。還討論了T細胞在神經退行性疾病的作用（包括阿爾茨海默病、帕金森病和多發性硬化）。最后，講述了T細胞在組織修復再生中的作用（屏障維持、損傷修復、組織再生）。

　　-02-T細胞在衰老中的角色

　　隨著年齡增長，最顯著的變化是初始T細胞（Naive T cell，Tn）庫的變小和記憶T細胞（Memory T cell，Tm）庫的變大，導致可用TCR的數量減少。其主要原因是胸腺退化、初始T細胞的穩態增殖受損以及T細胞耗竭。

　　在老年人體內，記憶T細胞極度分化，導致CD28和CD27等共刺激分子的不再表達，從而造成T細胞衰老或耗竭。衰老和耗竭的T細胞都顯出衰老的分子特征（如線粒體功能障礙和表觀遺傳重構）。此外，T細胞衰老可顯示DNA損傷和短端粒的跡象，并可激活與衰老相關的信號通路。除了共刺激分子表達變低，人類和小鼠體內的衰老T細胞，還表達NK細胞相關標記物（KLRG1, NKG2A, NKG2C和NKG2D）。

圖1：T細胞對炎癥和衰老的貢獻機制

　　一句話：T 細胞功能失調，導致炎癥和不健康衰老，從而引發各種相關疾病

　　心血管疾病中的T細胞

　　心血管疾病是全球死亡最多的疾病，其引發的疾病包括動脈瘤、心力衰竭、心肌梗死和缺血性卒中等，并且發病率隨著年齡增長而顯著增加。

　　在動脈粥樣硬化斑塊的形成過程中，巨噬細胞可攝取低密度脂蛋白顆粒，同時分泌促炎因子，最終形成斑塊的組成成分核心泡沫細胞，這增加了斑塊不穩定性。不過，這也有助于免疫細胞（包括T細胞）的進一步招募。在斑塊內，浸潤的T細胞通過分泌促炎因子（如TNF或IFNγ），或通過抗炎因子（如IL-10）調節巨噬細胞的極化。因此，T細胞可以作為動脈粥樣硬化斑塊形成和維持的調節因子。

　　高血壓可能也是許多心血管疾病的起點。在血管緊張素II（Angiotensin II）誘導的高血壓小鼠模型中，T細胞已經成為血壓的調控者。不同的CD4+T細胞亞群會在人類動脈粥樣硬化斑塊中積累。根據T細胞亞群的不同，它們既可以發揮保護作用，也可以通過變成Th1，促進疾病的進展。

圖2：T 細胞對動脈粥樣硬化的貢獻

　　一句話：T 細胞亞群眾多，是各種心血管疾病的調控者，可促進，也可抑制。

　　代謝紊亂中的T細胞

　　隨著人體的衰老，肌肉量逐漸減少，而脂肪卻在機體中過度沉積。隨著科技的發展，體力活動減少，慢性炎癥引發的相關疾病越來越常見。脂肪組織中的T細胞會影響衰老相關的代謝紊亂（包括肥胖、2型糖尿病和胰島素抵抗）。

　　在老年小鼠中，CD4+T細胞和CD8+T細胞在內臟脂肪組織中聚集起來，并引起肥胖和代謝紊亂。在這種情況下，脂肪組織駐留的T細胞更有可能朝著Th1細胞分化，產生對機體有害的因子IFN-γ。

　　隨著機體衰老，內臟脂肪組織中Th1細胞和Th17細胞增加，這樣促使機體逐漸肥胖，從而發生胰島素抵抗。在發生胰島素抵抗的小鼠內臟脂肪組織里，會出現大量浸潤性CD8+T細胞，這是Th2細胞和Treg細胞減少后伴隨發生的結果。Th1和Th17增加引起肥胖相關胰島素抵抗，Th1細胞主要參與脂肪組織重塑和脂肪分解。與其他組織相比，在脂肪組織中非常規iNKT細胞和γδ T細胞群的出現頻率更高。

圖3.   T細胞對肥胖和衰老中脂肪組織的貢獻

　　一句話：慢性炎癥引起肥胖，進一步引起機體代謝紊亂。要么限制熱量，要么阻斷相關代謝通路（二甲雙胍、雷帕霉素、NAD+）。

　　退行性神經病變中的T細胞

　　由于血腦屏障（BBB）這位大神的存在，神經元不受外界毒素入侵，大腦可以說是與外界環境最為隔絕的器官了。在穩態情況下，外周免疫細胞在大腦中的數量很低，其作用一直被低估。最近研究發現，免疫細胞可能通過腦膜淋巴管進入腦實質，即便在健康的大腦中也如此。

　　BBB衰竭被認為一種衰老特征，進入老年人大腦中的T細胞可能會增加。在神經退行性疾病中，BBB的破壞在增強。在多發性硬化癥（MS）患者中，Th17細胞則直接破壞BBB，并通過IL-17和IL-22信號介導的機制浸潤中樞神經系統。在神經功能受損的病理條件下，大腦中的T細胞可直接發揮作用。

　　最近的研究發現，在老年小鼠的神經微環境中，CD8+T細胞數量增加，可能導致神經退行性病變。在缺血性卒中模型中，存在腦內駐留的CD44highCD62lowCD8+T細胞或CD3+CD4-CD8-T細胞的積聚，這有利于炎癥和調節小膠質細胞功能。

　　因此，代謝應激環境中，具有促炎作用的T細胞可影響認知和協調能力。

圖4.   T細胞對衰老相關的神經系統疾病的貢獻

　　一句話：在阿爾茨海默病、帕金森病和缺血性中風等疾病中，T細胞水平或功能的改變可能導致老年人認知的改變。

　　組織修復再生中的T細胞

　　在屏障組織損傷后，T細胞可促進組織內穩態的恢復和組織再生。在這種情況下，如果衰老T細胞數量和功能發生改變，可能影響組織再生不良。

　　▉ T細胞與屏障組織維持

　　屏障組織的免疫反應，一要防止被破壞，二要確保共生微生物和無害抗原的耐受性。與屏障組織的維持相關的T細胞亞群，主要是γδT細胞。γδT細胞在屏障組織中大量存在，可產生大量生長因子（如KGF和IGF-1），用以調節組織內穩態并促進上皮細胞增殖。腸道中γδT細胞，還可通過分泌細胞因子（如TGF-β1、TGF-β3和Tβ4），維持腸道上皮完整性。在老年小鼠腸道中，γδT細胞比例和抗炎細胞因子的水平比較低。

　　Th17細胞和促炎反應，也有助于維持腸道組織的完整性，但需通過IL-33嚴格調節。人類的皮膚中在穩態條件下，CD8+CTL細胞（分泌IL-17或IFN-γ）會積累，這表明該T細胞亞群維持組織穩態。

　　▉ T細胞與組織損傷修復

　　當組織損傷后，γδT細胞通過分泌生長因子（比如KGF和IGF1等），減少皮膚組織損傷，促進傷口愈合。在老年患者和糖尿病患者中，αβT細胞和γδT細胞功能受損。T細胞參與多種組織的修復和維持過程（包括皮膚愈合、骨骼肌保護或肺上皮細胞增殖）。T細胞通過分泌表皮生長因子（KGF）誘導上皮細胞增殖，促進損傷后的肺修復。

　　CD8+T細胞主要分泌IL-17，可加速皮膚傷口愈合。在老年人身上，這種T細胞反應發生下降，并導致傷口愈合受損。衰老可加速循環CD8+T細胞積累，而這些細胞表現出高度的細胞毒性衰老表型，導致人類皮膚病變。

　　關于骨再生，老年人骨折愈合率較低。在人類外周血單個核細胞（PBMC）移植和后續截骨術的人源化小鼠模型中進行的研究表明，用較高比例的終末分化TEMRA細胞重建的小鼠術后骨體積分數和骨密度降低。這支持更原始T細胞群對于骨愈合能力的重要性。

　　▉ T細胞調控組織再生

　　干細胞自我更新和分化的平衡，對維持組織內環境穩態至關重要，并且受細胞因子的調控。在自我更新周期短的組織中，T細胞亞群對干細胞功能的貢獻尤為重要。皮膚里的Treg細胞，可促進毛囊干細胞增殖。Th1細胞和Treg細胞之間的微調，在肌肉再生的不同階段是必需的，促炎因子可促進肌肉干細胞的增殖?？寡滓蜃樱↖L-10等）可維持小腸上皮完整性和促進腸道干細胞（ISC）自我更新，而促炎因子可誘導腸道干細胞分化，并可能導致腸道屏障破壞。因此，過度的促炎癥環境可能導致干細胞耗竭，這可能導致腸道結構和功能發生衰老。

　　腸道菌群調節與T細胞

　　腸道菌群的失調與慢性炎癥有關。T細胞在調控腸道干細胞命運和維持腸道完整性中，起著主要作用。T細胞控制腸道菌群的能力，腸道菌群與T細胞的相互作用，已成為衰老相關疾病的一個重要的治療方向。

　　T細胞促進生發中心局部的IgA反應，從而保證對共生腸道菌群的耐受，不會引發自身免疫病。初步看來，生發中心的應答需要Th17和Treg兩種細胞保持平衡，它們未來分別分化為Tfh細胞和T濾泡調節細胞。iNKT細胞也可通過調節腸道菌群來控制IgA，還可調節腸道Treg細胞的功能。

圖5.   衰老過程中, T細胞對腸道穩態的貢獻

　　一句話：正常的T細胞可維持腸道菌群的正常，而失調的T細胞可導致腸道菌群失調，可能形成與衰老相關的慢性炎癥。

　　-03-基于T細胞的免疫治療

　　靶向致病性T細胞的策略，可能為衰老相關疾病開辟一條新的治療途徑。從使用廣泛的免疫抑制藥物，到使用抗CD3+抗體直接靶向T細胞，甚至可選擇性地去除致病性、高度激活或衰老的T細胞。一方面，CD153+抗原疫苗是一種長期有效方法，在預防脂肪組織中衰老T細胞積累，改善肥胖癥狀方面。另一方面，我們也可以通過使用CAR-T細胞，特異性地識別和清除衰老細胞。

　　此外，我們還可通過小分子或飲食調節治療代謝紊亂、自身免疫病或炎性疾病。這種方法是否對衰老有關的疾病也有用，也可進一步研究。此外，二甲雙胍治療可誘導CD4+T細胞自噬，并促使炎癥向非炎癥狀態轉變，抑制Th17的分化。雷帕霉素（一種mTOR抑制劑）可對T細胞進行免疫調節，抑制Th1細胞、Th2細胞和T17細胞分化，同時促進T細胞分化。NAD+可以改善耗竭T細胞的線粒體代謝，抑制炎癥的發生。

圖6. 靶向T細胞的抗衰老大全

　　一句話：靶向T細胞療法抗衰老大全：一是清除T細胞（比如CAR-T療法）；二是延緩衰老相關疾病發生（比如CD153疫苗、CD3單抗）；三是保持T細胞的戰斗力（比如熱量限制方法，腸道菌群，PD-1抗體，二甲雙胍、雷帕霉素、NAD+等等）。

　　-04-文末小結

　　T細胞可調節炎癥和驅動衰老，在衰老相關疾病的起著關鍵作用。那些促炎T細胞亞群（如Th1細胞和Th17細胞），通常會促進機體衰老；而Treg細胞更有可能抑制炎癥反應，返老還童。然而，某些T細胞亞群可能嚴重依賴于微環境或所處的組織。這些不同T細胞亞群作用相互形成的平衡，將決定最終結果。

　　在衰老過程中，衰老的T細胞是細胞毒性和持續促炎因子產生的主要驅動因素，可促進衰老細胞的積累，最終造成組織和器官衰竭。T細胞代謝失衡是驅動衰老相關疾病的調控者。

　　總的來說，T細胞功能紊亂造成的免疫耐受下降，可能是老年病的主要原因。因此，基于T細胞免疫療法的新興治療方法，正在成為衰老相關疾病的很有希望的治療策略。

　　原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-021-03531-1