干細胞技術在免疫治療中的應用：可以使抗癌免疫細胞恢復活力

　　干細胞技術與免疫治療方法的融合產生了一種新方法，可以使抗癌免疫細胞恢復活力，并增強衰老細胞在體內復制和介導腫瘤消退的能力。這代表了免疫治療的一個里程碑;開發(fā)更有活力的抗癌細胞，并使用類似的方法從患者自身的血細胞中產生大量的抗癌細胞。老化細胞已被證明是產生這些抗癌細胞的主要挑戰(zhàn)，但誘導多能干細胞（iPSC）技術允許成體細胞在實驗室中重新編程并恢復到干細胞狀態(tài)，正在幫助克服這一點。

　　近年來，科學家們已經開發(fā)出許多治療分子 - 例如雙功能多靶點抗體，融合蛋白和溶瘤病毒 - 并且正在修改不同類型的干細胞以促進其有效地遞送到腫瘤中，這說明了工程治療干細胞的巨大潛力。免疫療法和干細胞技術的結合有可能徹底改變癌癥治療方案。免疫療法通過靶向免疫系統(tǒng)而不是腫瘤本身改變了我們的癌癥治療方法;這是更好地了解癌癥和免疫系統(tǒng)之間精確細胞相互作用的結果。這些未分化的干細胞是臨床研究中的有力工具，有助于解開癌癥進展的奧秘，干細胞技術的發(fā)展是最終目標。

　　癌癥免疫治療

　　免疫療法代表了一種全新的癌癥治療方法;針對免疫系統(tǒng)而不是腫瘤本身。這種療法利用身體自身的內部防御來對抗或檢查癌癥的生長和轉移。免疫治療的四種常見方法包括：

　　免疫調節(jié)劑：這些增強患者的整個免疫系統(tǒng);不僅僅是那些在腫瘤微環(huán)境中活躍的免疫細胞

　　腫瘤靶向單克隆抗體（mAbs）：阻斷腫瘤細胞的生長信號或誘導細胞凋亡。它們旨在靶向癌細胞上發(fā)現的特異性抗原

　　檢查點抑制劑（CTLA4，PD1和PDL1）：它們釋放身體免疫系統(tǒng)的斷裂，并誘導T細胞積極對抗腫瘤生長。這是針對癌細胞的，癌細胞通過利用免疫系統(tǒng)的自然檢查點來沉默身體的T細胞功能，旨在維持平衡和防止自身免疫

　　過繼性T細胞療法或過繼細胞移植療法：旨在通過增加直接從患者腫瘤微環(huán)境中去除的T細胞來豐富腫瘤浸潤淋巴細胞。這些根據受體的特異性進行分析，或者確定哪些受體對腫瘤更具特異性。然后，這些細胞在產生大量細胞后被施用于患者，以啟動大量的抗腫瘤免疫反應。

　　免疫療法即將取得的進步包括轉化研究的改進、患者分層、靶點驗證和預測性生物標志物的開發(fā)。

　　干細胞作為潛在靶標

　　高增殖能力、低免疫原性反應性和分化能力等特征標志著干細胞成為潛在的治療方法，同時也面臨著諸如體內表達譜不明確及其潛在免疫反應性等挑戰(zhàn)。

　　用于遞送抗癌藥物的主要工程干細胞

　　許多成體干細胞，即間充質干細胞（MSCs）和神經干細胞（NSC），具有固有的腫瘤 - 熱帶特性，這使它們成為抗癌藥物的新型靶向細胞遞送載體。干細胞，以及它們原發(fā)性腫瘤腫塊的宿主能力，可以有效地跟蹤微轉移性病變，并且可以被設計成表達或分泌一系列抗癌藥物。MSCs已從骨髓，脂肪組織，胎兒組織，牙髓，臍帶，沃頓果凍和其他組織類型等多個器官中分離出來，其中骨髓來源的干細胞在臨床前研究中起著重要作用。

　　CRISPR介導的原代細胞（如T細胞和單核細胞）基因組編輯的最新進展使我們更接近于工程免疫細胞，其特異性是開發(fā)下一代免疫療法所必需的。

靶向 CSCs 的前瞻性免疫治療方法

　　干細胞介導的遞送

　　用于干細胞介導的生物抗癌劑遞送的不同方法包括：

• 癌癥干細胞（CSCs）或腫瘤起始細胞（TIC）：這些是實體惡性腫瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤免疫干預的新靶標

• 　　基于干細胞的治療平臺：這些平臺包括造血干細胞，重新編程的多能干細胞，干細胞樣記憶T細胞和腫瘤來源的干細胞。

　　確定可能與CSCs相關的靶點，這些靶點適合免疫治療，可以在未來的發(fā)現工作以及治療和控制不同形式癌癥的療法開發(fā)中發(fā)揮重要作用。

　　CSCs對大多數化療藥物具有耐藥性，并且還負責腫瘤細胞異質性。為了實現腫瘤的完全消退，必須針對性 CSCs。免疫療法的最新進展也適用于靶向CSCs.CSCs表達的免疫標志物在各種癌癥中表現出特異性免疫特征，可用于免疫療法以靶向腫瘤微環(huán)境中的CSCs。以下策略最近已應用于靶向CSCs：適應性T細胞，基于樹突狀細胞（DC）的疫苗，溶瘤病毒，免疫檢查點抑制劑和聯合療法。

縮寫：ALDH，醛脫氫酶;CAR，嵌合抗原受體;CCR7， CC-趨化因子受體 7;CIK細胞，細胞因子誘導的殺傷細胞;結直腸癌，結直腸癌;CSCs，癌癥干細胞;CTLA-4，細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4;CXCR1，C-X-C趨化因子受體1;DC，牙本質細胞;肝細胞癌，肝細胞癌;IFN-β，干擾素β;IFN-γ，干擾素-γ;IL-8，白細胞介素8;IL-12，白細胞介素12;NK，自然殺傷;NKG2D，自然殺傷組2D;PD-1，程序性細胞死亡-1;PD-L1，程序性死亡配體1;TLR9，Toll樣受體9。

　　靶向 CSCs 的免疫治療

　　CSCs 的免疫治療靶點包括免疫細胞，如細胞因子誘導的殺傷性 （CIK） 細胞、自然殺傷 （NK） 細胞、T 細胞和 CD8+ T 細胞。基于DC的疫苗也針對CSCs;溶瘤病毒療法（OVT）通過免疫原性細胞死亡和T細胞活化誘導抗腫瘤免疫。免疫療法的組合也用于靶向CSCs。最近，聯合治療的策略包括基于DC的疫苗，溶瘤病毒和免疫檢查點阻滯。

　　過繼性T細胞療法

　　這是一種個性化的癌癥療法，使用具有直接抗癌活性的含癌宿主免疫細胞。最近，已經開發(fā)并評估了具有嵌合抗原T細胞受體（CAR T細胞）對抗CSCs抗原的工程T細胞，并在各種癌癥模型中進行了評估。

　　聯合免疫治療

　　最近開發(fā)了聯合免疫治療方法，旨在完全根除CSCs;其中一個例子是基于DC的疫苗與抗PD-L1和抗CTLA-4聯合使用。

　　CSC模型的重要特征

　　該模型的特征包括：低豐度，自我更新，高tumourigenicity，重建異質細胞群的能力，多藥抗性蛋白的表達和DNA修復蛋白的上調。廣泛的臨床證據證實了CSCs在癌癥進展、復發(fā)和轉移中的重要性，這表明靶向治療可能是實現綜合治療方案的潛在方法。

　　誘導多能干細胞和免疫療法

　　針對患者 iPSC 的 iPSC 可能對免疫治療方法有益?？梢哉T導功能活性T細胞與T淋巴細胞衍生的人iPSC中保留的預重排TCR基因進行分化。在體外將選定的 T 細胞重編程為 iPSCs 可導致腫瘤抗原特異性 T 淋巴細胞的產生。然后，這些iPSC在檢查安全性相關方面后分化回T淋巴細胞以輸注到患者中。

　　定位 CSC

　　正常干細胞也可用于癌癥治療中的靶向CSCs。正常的干細胞和CSC相互作用抑制腫瘤增殖，血管生成和轉移，并減少炎癥和細胞凋亡。評估了NSCs和造血干細胞（HSC）在抗膠質母細胞瘤治療中的潛力，并得出結論，HSC可能是開發(fā)旨在控制膠質母細胞瘤CSC活性的技術的理想選擇。HSC是獨一無二的，因為它們在神經腫瘤中比神經干/祖細胞更不容易發(fā)生腫瘤轉化，并且可以被設計為促進可以觸發(fā)靶向CSC細胞凋亡的細胞系統(tǒng)的產生。

　　癌癥干細胞的局限性和優(yōu)勢

　　由于CSCs對常規(guī)方法具有抗藥性，這可能導致患者結直腸癌（CRC）治療失敗。然而，樹突狀細胞（DC）可以有效地補充CRC治療。CSCs的一些主要特征包括轉移，復發(fā)，復發(fā)和對常規(guī)化療的抵抗力，這只會破壞增殖和成熟的癌細胞，而靜止的CSCs存活。與CSCs維持相關的澄清對于了解癌細胞的持久性和復發(fā)非常重要。CSCs可以用作潛在的靶向機制，也可以用作根除癌癥的潛在治療策略。應用有關CSCs的知識可以在未來的藥物開發(fā)中發(fā)揮關鍵作用;以解決癌癥耐藥性，復發(fā)和進展問題。它對化療，放療和小分子靶向治療等當前療法相對難治，因為CSCs可以在體內持續(xù)更長時間，而不會受到免疫監(jiān)視或其他穩(wěn)態(tài)機制的影響。

　　結論

　　干細胞技術以及免疫療法有可能在癌癥治療方面提供突破。干細胞遷移到實體瘤和微轉移病變的能力是動態(tài)的，有助于位點特異性抗腫瘤劑的遞送并克服常規(guī)化療藥物的短半衰期。預計未來基于干細胞的療法將得到更廣泛的臨床應用。除了這種方法之外，研究人員正在疑難治愈的癌癥患者中測試干細胞衍生的NK細胞免疫療法。來自iPSCs的細胞首次用于這項“現成的”NK免疫療法臨床試驗。這種通過增強衰老細胞和通過免疫療法開發(fā)大量抗癌細胞來恢復抗癌免疫細胞活力的方案是當前和未來癌癥研究的一大進步。

文章來源：

https://www.drugtargetreview.com/article/45241/stem-cell-technologies-in-immunotherapy/